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    走近“阿爾茨海默癥”

    1906年,在德國城市圖賓根(Tübingen)舉行的第37屆德國西南精神病學家大會上,阿羅伊思·阿爾茨海默(Alois Alzheimer)醫生報告了自己5年前接收的一例病例:患者是一名叫奧古斯特·迪特(Auguste Deter)的51歲婦女,她患有嚴重的記憶障礙,理解能力下降,情緒不穩定,有焦慮、猜疑、迷惑、偏執和幻聽等癥狀。 

    5年后的春天,也就是這次會議召開的同一年,奧古斯特夫人去世了。在征得了她的家屬同意后,阿爾茨海默醫生解剖了奧古斯特的尸體。他發現,奧古斯特的大腦呈現嚴重的腦萎縮。隨后,他使用尼氏(Nissl)染色方法對他的腦切片進行了染色,在顯微鏡下觀察到有兩個明顯的特征:一是出現粟粒狀聚焦(現在被稱為老年斑),二是神經原纖維罕見變化(現在稱神經纖維纏結)。

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    在會議上,阿爾茨海默醫生展示了染色很漂亮的神經纖維纏結、老年斑塊和活性神經膠質細胞的樣本,可是他的報告并沒有引起預料中的關注。直到1910年,埃米爾·克雷佩林教授將這種嚴重的老年癡呆癥狀命名為“阿爾茨海默癥(Alzheimer’sDisease, AD)”。 

    雖然阿爾茨海默醫生的發現在當時是前所未有的,但真正引起人們重視的是在80年以后。根據世界阿爾茲海默病協會(ADI)2019報告顯示,國際阿爾茨海默病協會估計全球有超過5000萬人患有癡呆癥,到2050年,這一數字將增加到1.52億。

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    AD是一種發病進程緩慢,并隨著時間不斷惡化的持續性神經功能障礙。到目前為止,還沒有能徹底治愈AD的藥物,只有少數藥物可能暫時緩解癥狀。發病期間,患者記憶力明顯下降,很難記住近期發生的事情;性格發生很大改變,喪失興趣,對人物冷感、疑心,易怒且焦躁,有侵略和攻擊性行為。隨著病情惡化,患者逐漸喪失身體機能,并最終導致死亡。 

    AD在給社會家庭帶來沉重經濟負擔的同時,患者家屬的精神壓力同樣不可小覷。由于AD會使患者逐漸喪失基本認知能力,所以越來越需要他人的照顧,這就使得親屬不得不花費大量的時間照看病人。但同時還無法與患者進行正常交流,甚至遭受患者的謾罵和攻擊,這無疑給家屬在感情上又增添了一絲悲痛。 

    作為一種“不治之癥”,自上個世紀80年代開始,科學家們就一直積極探索AD的致病機理。雖然取得了一些重要成就,但直到目前,AD的真正成因仍不明確。 

    1984年,是AD研究史上取得革命性的一年,Glenner和Wong對老年斑的主要成分——淀粉樣蛋白(早在1930年就已鑒定老年斑主要成分為一種淀粉樣蛋白)進行了分離與測序工作,并命名為β淀粉樣蛋白(Aβ)。隨后引發了一系列重要發現,并提出了經典的“Aβ級聯假說”,即(如圖所示):

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    Aβ是從淀粉樣前體蛋白(APP)中通過β-分泌酶和γ-分泌酶裂解下來的小片段,在正常人體內維持重要的生理作用。APP是神經元上的跨膜蛋白,對于神經元的生長、存活及損傷修復尤為重要。γ-分泌酶中的催化亞基叫做早老蛋白(presenilin, PS),可催化Aβ從APP的C端分離出來。當編碼APP的基因APP或編碼PS的基因PSEN(一般為PSEN1或PSEN2)發生突變時,會導致含42個氨基酸殘基的Aβ42在腦內聚集,而載脂蛋白E(apolipoprotein E, APOE)在這個過程中通過溶酶體和蛋白酶體途徑調節Aβ的降解。這種Aβ42是一種有毒性的多肽,以小分子寡聚體形式逐漸組成聚集體并最終形成淀粉樣沉淀從而影響神經功能。

    此外,Aβ聚集體還會導致Tau蛋白高度磷酸化。在細胞中,有一類蛋白可以維持細胞的形態,就如同細胞內的骨架,微管蛋白就是其中的一種,而Tau則是微管蛋白的輔助性蛋白,起到穩定微管蛋白的作用。高度磷酸化的Tau會失去與微管蛋白的結合能力,從而相互聚集形成亂麻般的神經纖維糾纏,擾亂正常神經功能并最終導致死亡。近年來,一些新的發現不斷地修正了上述假說,如,Tau的高度磷酸化與Aβ淀粉樣沉淀形成分別屬于獨立事件,但它們之間可以相互影響。 

    此外還有膽堿性假說(最早被提出),神經營養因子缺乏假說、炎癥作用假說等。雖然這些假說都可以解釋部分病理現象,但都無法從根本上對AD的成因進行一個完美的解釋。 

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    在AD患者中,約10%-15%是由家族性遺傳變異導致的,稱為家族性AD(FamilialAD, FAD)。這些患者通常在年齡較早時發病,一般由APP,PSEN1,PSEN2和Tau等關鍵基因發生突變所致。而多數患者是隨著年齡增長而發病,這一類通常稱為散發性AD(Sporadic AD, SAD),通常發病年齡是在60-70歲。這類患者與遺傳因素并沒有什么關系,但可能與細胞內Aβ的清除機制有關,其中涉及的一些基因就可能成為AD發病的風險因子,如最主要的風險基因——APOE4。目前已報道了多個與AD相關的風險基因,這為AD在臨床上的應用提供了理論依據。

    由于第二代測序技術的廣泛應用,基因診斷在臨床上越來越受到重視。對于AD這種發病人口較多,又無有效治療手段的疾病來說,通過分析受試者的基因,可有效評估受試者的患病風險,在日常生活中積極應對,以降低AD的發病概率。對于AD患者而言,對其進行基因測序分析,則可能發現更多的AD風險基因,這不僅為揭露AD的發病機理提供更多線索,而且也為AD藥物研發提供更多的參考靶點。

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    未來,由于技術手段的發展,人類對AD的認識必將更進一步,大致或可分為三個方面:

    一、更多風險基因的發現。這依賴于臨床大樣本和基因檢測技術,精準的測序技術和測序后生物信息分析至關重要。

    二、風險基因的功能探究。利用生化、基因編輯技術和電生理等技術手段揭示這些基因在神經元中所行使的功能;利用光遺傳等目前最先進的技術手段研究這些基因在神經環路中發揮的作用。

    三、關鍵大分子的動態過程。近年來科學家已經解析了γ-分泌酶等關鍵蛋白,并得到了高分辨率的三維結構。基于將來更多的蛋白被解析,形成AD的大分子動態過程會逐漸浮出水面,為最終攻克AD提供火力支援。


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