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    疾病模式動物隊列

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    疾病模式動物隊列

    疾病研究”阿凡達”計劃

    作者:丁國徽,王振 

    我們先做畜生,再做人吧

    2011年,我們開玩笑說,我們先做畜生,再做人吧。是的,2011年,在我們決定做人相關的方向,我們沒有人的數據,但當時,我們拿到了一個動物大基因組項目。我們開始設計了“疾病模式動物基因組”計劃。從基礎研究,到應用研究,再到臨床轉化,模式動物有用武之地。后來,領導也同意了。六年過去了,我們做了哪些代表性的事情?

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    研究動物模型:一是探索自然的真理,二是去了解我們自己。

    我們為什么要做動物基因組?一是探索自然的真理,探索生物學的基本規律,二是去了解我們自己。我們則是更為好奇第二點。我們很早就采用動物模型,來研究人類的疾病,社會行為的生物學基礎。要成為動物模型,要考慮經濟性,生物學基礎,研究人群等。小鼠,大鼠,斑馬魚,果蠅等有幸成為標準的動物模型。這些動物模型很快獲得了最好的研究,基因組,轉錄組,蛋白質組,代謝組等各個層面的數據都獲得了很好的解讀。但這些標準的動物模型,在有些具體的生物學問題上,是否是最佳的模型?答案是否定的。我們需要一些伴隨的動物模型。

    100年前的諾貝爾獎獲得者August Krogh對這個問題給予了明確的回答:“For such a large number of problems there will be some animal of choice, or a few such animals, on which it be most conveniently studied”。即,對于一些具體的生物學問題,我們可能在自然界找到一種最佳的動物模型去研究。這就是有名的Krogh原則,也是比較基因組學的重要基礎。看到這個原則的時候,猛然間覺得自己的做法高大上起來了。


    疾病模式動物模型計劃:為每種人類疾病尋找自然界的最佳解決方案

    在2011年,我們啟動了一個項目:疾病模式動物模型計劃。對于每種疾病或人類性狀,和頂尖的科學家一起在自然界中找類似適應性狀的動物。從2012年,我們發布駱駝的組學數據和代謝類疾病的關聯外,到2016年,我們發布心血管疾病動物模型兔子的相關組學數據,進一步堅信了我們的研究。這是一個基礎研究,也是一個重要的應用研究。通過比較基因組學,我們可以拓展研究人類疾病的思路,同時加速醫學的臨床轉化。下面的表格是些代表性的工作。


    人類性狀

    研究動物

    選擇理由

    合作伙伴

    相關發布論文

    代謝類疾病

    駱駝

    高血糖和胰島素耐受

    內蒙古農業大學,上海交通大學

    Jirimutu, et. al. Nature Communications.2013;4

    心血管疾病

    兔子

    脂代謝和動脈粥樣硬化

    美國密歇根大學,日本山梨大學

    Wang Z, et. al. Scientific Reports. 2016;6:26942

    高原反應

    藏獒

    高海拔的低氧適應性

    云南農業大學

    Gou X, et. al. Genome Research. 2014;24(8):1308

    神經系統相關藥物

    蝎子

    中藥中一種典型藥物

    武漢大學

    Z Cao, et. al. Nature Communications, 2013, 4 (10) :2602

    免疫系統

    某動物

    -

    -

    最近半年將有成果出現

    腫瘤模型

    人源腫瘤模型

    -

    -

    最近半年將有成果出現


    駱駝的故事:新生活運動的叛逆者

    高血糖,胰島素耐受,嗜鹽以及脂肪堆積對人類健康來說是很大的災難,但這卻是幫助駱駝適應干旱、炎熱和寒冷沙漠地區的秘方。來自中國和蒙古的研究者試圖通過駱駝的基因組測序來揭示這些生理特性背后的秘密。在探索新基因組功能的時候,遺傳學家通常最感興趣的是那些快速變化的基因,因為這可能決定了物種表型的分化。特別令人驚異的是,駱駝基因組中序列快速進化的基因富集在胰島素信號通路中,這指向了駱駝維持高血糖和胰島素耐受的遺傳機制。控制血管穩態的CYP2和 CYP4家族基因,在駱駝中也發生了快速的拷貝數變化,這似乎在為駱駝的心血管系統提供保護。駱駝基因組告訴我們,沒有一種絕對正確的生活方式,而你的基因組決定了最適合你的生活方式。


    兔子的故事:為了忘卻的先驅

    許多心血管領域的研究者或許并沒意識到,他們最熟悉的小鼠和大鼠廣泛應用于這一領域也只是最近20年的事。兔子在動脈粥樣硬化領域有長達百年的研究歷史:“脂代謝”假說的提出,家族性高脂血癥基因LDLR的鑒定,降膽固醇藥物statin的篩選,這些最重要的理論和應用成果都建立在兔子模型的基礎上。這是因為,兔子的脂代謝與人類更加相似,容易誘發動脈粥樣硬化,而與野生小鼠和大鼠有很大差別。來自中、美、日的科學家采用新一代測序技術對兩種最經典的兔子模型:高膽固醇喂養的家兔和Watanabe遺傳性高脂血癥家兔(WHHL)的基因組和轉錄組進行了解析和比較,揭示了這兩種模型遺傳和分子機制的異質性。無論新的事物多么流行,回味經典總能帶給我們新的啟示。


    藏獒的故事:高原最接近人類的朋友

    青藏高原缺氧環境為生活在這里的動物施加了嚴酷的自然選擇,人類和隨人類遷移上高原的犬類卻在短時間內就獲得了適應性。為了揭示藏獒,這種最古老和最兇猛犬類的高原適應機制,研究人員沿青藏高原的茶馬古道采集了六種品系的犬類共計60個樣本,并開展了全基因組測序。新近發生的強烈自然選擇往往會在功能相關的基因組區域上留下“選擇清除”的痕跡。藏獒基因組上的這種痕跡將研究人員的關注點鎖定到 EPAS1和 HBB兩個參與缺氧應激反應的基因上,其中EPAS1上同時出現了四個高海拔犬類特有的氨基酸突變。特別有趣的是,EPAS1也與藏族人群的高原適應性有關,但是人類中卻沒有鑒定到EPAS1的編碼區突變。作為人類最好的朋友,犬類也許在高原適應的遺傳機制上也和人類非常接近。


    PDX的故事:疾病研究阿凡達計劃

    僅僅通過無設計的分析醫院中的腫瘤用藥信息是不可能快速有效地得到腫瘤精準用藥方面的知識的。我們將腫瘤組織直接移植到免疫缺陷的小鼠身上,通過小鼠去測試各種藥物的敏感性。這就是基于患者原代腫瘤組織的腫瘤移植模型(Patient-derived xenograft模型,PDX模型),也是當前已被證明外部培養腫瘤最接近體內腫瘤的方法之一。這種方法類似于疾病替身的“阿凡達計劃”。我們已經在肝癌,肺癌,腸癌,胰腺癌,兒科腫瘤等腫瘤方面建立了比較系統PDX模型庫和藥物敏感平臺。這些體系的建立,將會腫瘤精準用藥提供數據基礎。


    動物模型是否是大數據:產生大數據的最佳平臺

    動物模型的所有基因組的數據都構不成大數據,但動物模型參與的臨床試驗過程中產生的數據才是源源不斷的大數據。我們可以設想去醫院采集很多數據,但數據的異質性,讓我們的開發和研究效率大大降低。而動物模型可以解決這個問題。

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